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Nathan Drake, un chasseur de trésor qui parcourt le globe à la recherche de reliques et autres objets de valeur, est persuadé d'être le descendant de l'illustre corsaire et explorateur Francis Drake, disparu dans de mystérieuses conditions après avoir amassé de nombreux trésors. Accompagné de son compère, Victor Sullivan et d'une réalisatrice de documentaires, Elena Fischer, Nathan tente de retrouver sa trace. Ils finissent par retrouver le tombeau de Francis...

Deux ans après avoir trouvé El Dorado, Nathan Drake se fait recruter par son ami Harry Flynn et son ex-petite amie Chloé Frazer pour dérober une lampe ayant appartenu au légendaire navigateur et explorateur Marco Polo au musée du palais d'Istanbul, après avoir réussi à s'infiltrer Nathan et Flynn découvrent que la lampe donne l’emplacement de la flotte perdue de l'explorateur disparue lors de son retour de Chine en 1292 à Bornéo mais aussi du fait que Marco...

Dans les années 90, Nathan Drake alors adolescent tente de dérober une bague et un astrolabe ayant appartenu à Francis Drake dans un musée à Carthagène en Colombie. S'il parvient à récupérer la bague, l'astrolabe lui échappe, récupéré quant à lui par une femme du nom de Katherine Marlowe. Cette dernière tente de tuer Nathan pour récupérer la bague, mais celui-ci est sauvé par un escroc professionnel alliée de Marlowe, Victor Sullivan : ce dernier propose alors...

Nadine Ross et Chloé Frazer se rendant en Inde six mois après les événements d'Uncharted 4. Chloé engage Nadine pour ses liens avec Asav, ce dernier également à la recherche de la défense de Ganesh, une relique légendaire de la culture hindoue.